Alfaxalone: una molecola, mille usi

L’alfaxalone è un ipnotico neurosteroideo di sintesi disponibile in flaconi multidose concentrato all’1% (10 mg mL) da 10 o 20 mL utilizzabile per 28 giorni dopo l’apertura, per somministrazione endovenosa e intramuscolare nel cane, gatto e coniglio da affezione.
L’alfaxalone potenzia l’interazione tra il neurotrasmettitore inibitorio endogeno GABA (acido gamma (γ) aminobutirrico) ed il recettore di tipo A (GABA)A. Inoltre, l’interazione diretta con questi recettori ne determina l’attivazione, producendo ipnosi e rilassamento muscolare (Harrison & Simmonds, 1994; Albertson 1992; Tamura et al., 2015).

Storia

La prima versione del suo antenato ipnotico di origine neuroendocrina, l’alfadolone(3α,21-dihydroxy-5α-pregnane-11,20-dione), si affacciava sul mercato nel 1971 disciolto in olio di ricino polietossilato al 20% W/V (Cremophor), con il nome di Saffan® (veterinaria) e Althesin® (umana).
Il suo eccipiente fu responsabile di reazioni avverse di tipo anafilattoide nel cane e gatto ed il prodotto venne quindi ritirato dal commercio nel 2005 e 2002 rispettivamente.
Furono descritte infatti reazioni quali: edema dei padiglioni auricolari, delle zampe anteriori, muso, laringospasmo e cianosi nel gatto; nel cane scialorrea, edema polmonare e palpebrale ipotensione, rinorrea e reazioni collegate al rilascio di istamina sistemico (Warne et al., 2015).
Le qualità ipnotiche e farmacologiche di tale prodotto però erano molto allettanti. Si è lavorato quindi per cercare una nuova formulazione che rendesse il principio attivo solubile, non irritante e maneggevole. L’alfaxalone (3α-hydroxy-5α-pregnane-11,20-dione) è stato ottenuto nel 1999 in maniera sintetica a partire dal progesterone e solubilizzato in ciclodestrina rendendolo così 375 più solubile della molecola di partenza ed eliminando il Cremophor risultato responsabile delle reazioni avverse (Davis & Brewster 2004).
Questo farmaco fu dapprima lanciato in Australia nel 2001 e poi successivamente accolto in Europa nel 2007-2008, in Canada nel 2011 e negli USA nel 2012.

Caratteristiche

Le caratteristiche di questo prodotto sono interessanti sia dal punto farmacologico che clinico.
L’alfaxalone, infatti, presenta sia nel cane che nel gatto caratteristiche farmacocinetiche che lo avvicinano al concetto di farmaco induttore sedativo e ipnotico ideale.
Il suo assorbimento è rapido se somministrato per via intramuscolare, la sua formulazione non istolesiva a pH neutro, il suo volume di distribuzione elevato in entrambe le specie e ancora più nel cane (Ferré et al., 2004; Muir et al., 2008), la sua metabolizzazione epatica per fase I e II, rapida e non dipendente dalla dose (non lineare), non da accumulo, quindi utilizzabili in infusione continua, e i suoi metaboliti eliminati prevalentemente tramite le urine (Warne et al. 2015; Deuhisser et al. 2019).
Gli effetti cardiovascolari sono dose dipendenti e caratterizzati dalla compensazione della frequenza cardiaca rispetto alla riduzione delle resistenze periferiche nella prima fase dopo la somministrazione. Questo rende possibile il mantenimento di una gittata cardiaca stabile durante la fase di induzione all’anestesia, aumentando così i margini di sicurezza di questo farmaco soprattutto alle dosi descritte per l’induzione e sedazione nel cane e nel gatto. Dosi sovra massimali, deprimono il sistema cardiovascolare portando a ipotensione e diminuzione gittata cardiaca (Muir et al. 2008; 2009; Pypendop et al 2019).
Per quanto riguarda il sistema respiratorio, l’apnea è l’effetto collaterale più frequentemente descritto in letteratura, anche questo dose dipendente.
Medetomidina, acepromazina ed oppioidi hanno dimostrato la capacità di ridurre la dose necessaria per induzione e sedazione di questo farmaco diminuendo gli effetti indesiderati relativi ad alti dosaggi e migliorando la qualità del risveglio (Tamura et al., 2015, 2016, Deutsh et al., 2017).
Inoltre, in base agli studi farmacocinetici effettuati, non mostra differenze di effetto e metabolizzazione legate al sesso.
L’alfaxalone mostra grande maneggevolezza anche come sedativo. Numerosi studi hanno mostrato la sua efficacia dopo somministrazione intramuscolare da solo o in associazione con farmaci sedativi, oppioidi ed ipnotici, sia nel cane che nel gatto ed animali esotici.
La concentrazione all’1% ne determina però l’utilizzo di grandi volumi. Diehl et al., 2001 dimostrarono però che l’utilizzo di volumi pari a 0,25 mL kg siano in grado di minimizzare il dolore iniezione. Inoltre, la somministrazione nei muscoli epiassiali sembra essere meglio tollerata rispetto alla tradizionale nel quadricipite femorale o semimembranoso e semitendinoso.
Concentrazioni di tale farmaco superiori all’1% sono in fase di studio con buoni risultati e prospettive di utilizzo (Wei et al. 2023).
La grande stabilità cardiovascolare ne determina un grande uso per l’induzione all’anestesia. Studi clinici hanno dimostrato una buona efficacia ne mantenimento della stabilità emodinamica nel cane e gatto sia in pazienti compromessi e nel parto cesareo (Okushima et al. 2015; Tamura et al, 2021).
La fase di risveglio, o post sedazione, soprattutto se utilizzato come unico agente può essere caratterizzata da tremori, pedalamento e posizione opistono-simili che però sono facilmente attenuabili da somministrazione di sedativi e mantenimento di ambiente rilassato con minimo stimolo acustico e visivo (Mathis et al. 2012; Tamura et al 2016).
In conclusione, l’alfaxalone si presenta come un farmaco utile nella pratica clinica e di grande supporto in pazienti in cui la stabilità cardiovascolare è particolarmente importante.

Referenze

Albertson, T.E., 1992. Modification of GABA-mediated inhibition by various injectable anesthetics. Anesthesiology 77, 488.
Dehuisser, V., Bosmans, T., Devreese, M., Gehring, R., Croubels, S., Duchateau, L., Polis, I., 2019. Alfaxalone total intravenous anaesthesia in dogs : pharmacokinetics, cardiovascular data and recovery characteristics. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 46, 605-612.
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Ferré, P.J., Pasloske, K., Whittem, T., Ranasinghe, M.G., Li Q., Lefebvre, H.P. 2006, Plasma pharmacokinetics of alfaxalone in dogs after intravenous bolus of alfaxan-CDRTU. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 33, 229-236.
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Wei, Y., Nakagawa, M., Chen, I.Y., Itami, T., Sano T., Pasloske, K., Yamashita, K., 2023. Sedative and cardiorespiratory effects of intranasal atomized alfaxalone in Japanese White rabbits. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 23, 1467-2987.

Redatto da
Dr.ssa Ilaria Cerasoli
DVM, Ms, PhD, Dipl ECVAA